کشف آنزیم CMLase با هوش مصنوعی برای معکوس کردن آسیب های مولکولی پیری

پژوهشگران موفق شده اند آنزیمی مهندسی شده به نام CMLase تولید کنند که در آزمایش های انجام شده روی نمونه های بافت انسانی، بخشی از آسیب های شیمیایی مرتبط با افزایش سن را کاهش داده است. این آنزیم با هدف حذف یکی از انواع محصولات نهایی گلیکاسیون از پروتئین ها طراحی شده است؛ ترکیباتی که با گذشت زمان در بافت های بدن انباشته می شوند و با سفتی بافت، التهاب و بیماری های مرتبط با سالمندی ارتباط دارند.

این دستاورد به معنای کشف درمان قطعی پیری یا جوان سازی کامل بدن نیست. آزمایش ها تاکنون در محیط آزمایشگاه و روی نمونه های بافتی انجام شده اند و هنوز ایمنی و اثرگذاری CMLase در بدن انسان بررسی نشده است. با این حال، نتایج پژوهش نشان می دهد نوعی آسیب مولکولی که پیش از این تقریبا برگشت ناپذیر تلقی می شد، ممکن است با کمک آنزیم های مهندسی شده قابل ترمیم باشد. یافته های این مطالعه در سال ۲۰۲۶ در نشریه Nature Communications منتشر شده است.

آنزیم CMLase چیست و چگونه ساخته شد؟

CMLase یک آنزیم طبیعی آماده نبود که پژوهشگران آن را مستقیما در یک میکروب پیدا کرده باشند. دانشمندان ابتدا با استفاده از غربالگری محاسباتی، توالی های ژنتیکی هزاران میکروارگانیسم را بررسی کردند و سپس یک آنزیم پایه را با روش مهندسی پروتئین و تکامل هدایت شده تغییر دادند.

در این فرایند، بیش از ۵۰ هزار توالی متاژنومیک بررسی شد تا آنزیم هایی با توانایی احتمالی تجزیه ترکیب CML شناسایی شوند. پس از انتخاب نمونه مناسب، پژوهشگران صدها میلیون گونه جهش یافته را آزمایش کردند تا نسخه ای با فعالیت و اختصاصیت بیشتر به دست آورند.

آنزیم نهایی CMLase نام گرفت و بر پایه نوعی گلیسین اکسیداز توسعه داده شد. این آنزیم می تواند گروه شیمیایی متصل شده به اسید آمینه لیزین را اکسید کند و ساختار آن را به حالت طبیعی نزدیک سازد. پژوهشگران این روش را نمونه ای از ترمیم آنزیمی پروتئین های آسیب دیده می دانند.

محصولات نهایی گلیکاسیون چه هستند؟

محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته که با نام AGEs شناخته می شوند، گروه متنوعی از ترکیبات شیمیایی هستند. این مواد زمانی ایجاد می شوند که قندها بدون دخالت آنزیم به پروتئین ها، چربی ها یا سایر مولکول های بدن متصل شوند.

مقداری از این فرایند به طور طبیعی در بدن اتفاق می افتد، اما با افزایش سن، قند خون بالا، دیابت، التهاب و استرس اکسیداتیو سرعت آن بیشتر می شود. پروتئین هایی مانند کلاژن که عمر طولانی دارند، بیشتر در معرض انباشته شدن این آسیب ها قرار می گیرند.

تجمع AGEs می تواند ساختار و عملکرد پروتئین ها را تغییر دهد و با پیامدهای زیر همراه باشد:

• افزایش سفتی رگ ها و بافت های پیوندی
• کاهش انعطاف پذیری پوست
• تحریک واکنش های التهابی
• آسیب به شبکیه و عدسی چشم
• اختلال در عملکرد کلیه ها
• افزایش خطر عوارض قلبی و عروقی

AGEs تنها یک مولکول مشخص نیستند و انواع مختلفی دارند. بنابراین حذف یک نوع از این ترکیبات به معنای پاک سازی تمام آسیب های ناشی از گلیکاسیون یا معکوس شدن کامل روند پیری نیست.

آنزیم CMLase کدام آسیب مولکولی را هدف قرار می دهد؟

آنزیم جدید به طور اختصاصی ترکیبی به نام Nε کربوکسی متیل لیزین یا CML را هدف قرار می دهد. CML یکی از شناخته شده ترین محصولات نهایی گلیکاسیون و یکی از نشانگرهای رایج برای اندازه گیری آسیب گلیکاسیونی در بافت ها است.

این ترکیب زمانی تشکیل می شود که بخشی از مولکول لیزین موجود در پروتئین ها تحت واکنش های شیمیایی قرار گیرد. تجمع CML در بافت های پیر و همچنین در برخی بیماری های متابولیک و التهابی مشاهده شده است.

CMLase با انجام یک واکنش اکسیداسیون، بخش کربوکسی متیل را از لیزین جدا می کند. در نتیجه، لیزین آسیب دیده تا حد زیادی به ساختار اصلی خود باز می گردد. اهمیت پژوهش در این است که دانشمندان پیش از این بسیاری از تغییرات پایدار ناشی از AGEs را عملا برگشت ناپذیر می دانستند.

نتیجه آزمایش CMLase روی پوست و سرخرگ انسان

پژوهشگران برای ارزیابی عملکرد CMLase، این آنزیم را ابتدا روی پروتئین های مدل و سپس روی نمونه های بافت انسانی آزمایش کردند. بافت های مورد بررسی شامل پوست و سرخرگ افراد مسن بود که مقدار قابل توجهی CML در آن ها انباشته شده بود.

در آزمایش های انجام شده روی پروتئین های مدل، میزان کاهش CML بسته به نوع پروتئین متفاوت بود و در برخی موارد به بیش از ۹۰ درصد رسید. در نمونه سرخرگ انسانی، آنزیم توانست مقدار CML را بیش از ۷۰ درصد کاهش دهد. میزان کاهش این ترکیب در نمونه پوست نیز حدود ۵۵ درصد گزارش شد.

در نمونه پوست یک فرد ۷۵ ساله، سطح رنگ آمیزی CML پس از استفاده از آنزیم از مقدار مشاهده شده در پوست یک فرد ۳۱ ساله نیز کمتر شد. این نتیجه تنها به مقدار یک نشانگر شیمیایی مربوط است و به معنای تبدیل کامل پوست ۷۵ ساله به پوست ۳۱ ساله یا بازگشت تمام ویژگی های جوانی نیست.

آیا CMLase واقعا پیری بافت را معکوس می کند؟

عبارت معکوس کردن پیری باید در مورد این پژوهش با احتیاط استفاده شود. دانشمندان توانسته اند یک تغییر شیمیایی مرتبط با پیری را در نمونه های بافتی خارج از بدن کاهش دهند، اما هنوز نشان نداده اند که این آنزیم می تواند یک اندام زنده را جوان کند یا طول عمر انسان را افزایش دهد.

نمونه های مورد آزمایش، برش های نازکی از بافت بودند. رساندن یک آنزیم بزرگ به بافت زنده، عبور آن از موانع زیستی، حفظ فعالیت آن و جلوگیری از واکنش ایمنی، چالش هایی هستند که باید در مطالعات بعدی بررسی شوند.

همچنین پیری نتیجه یک فرایند واحد نیست. آسیب DNA، کوتاه شدن تلومرها، اختلال عملکرد میتوکندری، تغییرات اپی ژنتیکی، التهاب مزمن و تجمع سلول های پیر تنها بخشی از عوامل موثر بر سالمندی هستند. حذف CML می تواند یک بخش از این پازل را هدف قرار دهد، نه تمام آن را.

نقش هوش مصنوعی در کشف آنزیم ضد گلیکاسیون

هوش مصنوعی و روش های محاسباتی در این پژوهش برای جستجو و اولویت بندی تعداد زیادی توالی ژنتیکی مورد استفاده قرار گرفتند. بررسی دستی ده ها هزار آنزیم احتمالی، بسیار زمان بر و پرهزینه بود؛ اما الگوریتم ها توانستند گزینه هایی را که احتمال بیشتری برای واکنش با CML داشتند، شناسایی کنند.

پس از این مرحله، پژوهشگران در محیط آزمایشگاه عملکرد واقعی گزینه ها را بررسی کردند. سپس با تکامل هدایت شده، ساختار آنزیم را بارها تغییر دادند تا فعالیت، پایداری و دقت آن افزایش پیدا کند.

بنابراین هوش مصنوعی به تنهایی آنزیم نهایی را تولید نکرده است. این دستاورد نتیجه ترکیب غربالگری محاسباتی، زیست شناسی مولکولی، مهندسی پروتئین و آزمایش های گسترده آزمایشگاهی است؛ جزئیاتی که معمولا در تیترهای هیجان زده اینترنتی قربانی جذابیت می شوند.

جمع بندی

کشف و مهندسی آنزیم CMLase نشان داده است که بخشی از آسیب شیمیایی پروتئین ها در بافت های پیر می تواند در محیط آزمایشگاه قابل بازگشت باشد. این آنزیم توانست مقدار ترکیب CML را در نمونه های پوست و سرخرگ انسانی به میزان قابل توجهی کاهش دهد و اسید آمینه لیزین را به ساختاری نزدیک به حالت طبیعی بازگرداند.

با وجود این، CMLase هنوز یک درمان ضد پیری برای انسان نیست و تاثیر آن تنها روی نمونه های آزمایشگاهی بررسی شده است. ادامه مطالعات باید مشخص کند که آیا این فناوری در بدن زنده ایمن است، به بافت هدف می رسد و می تواند عملکرد اندام ها را بهبود دهد یا خیر.

اهمیت اصلی این کشف در ارائه یک مسیر علمی تازه برای ترمیم آسیب های مولکولی است. اگر پژوهش های آینده موفق باشند، آنزیم های مهندسی شده ممکن است برای درمان عوارض دیابت، بیماری های چشمی، آسیب عروقی و برخی تغییرات مرتبط با افزایش سن مورد استفاده قرار گیرند؛ البته علم هنوز چند مرحله دشوار با کرم جوان کننده جاودانگی فاصله دارد.